Holt Quinn McCallany, 3 Eylül 1963 tarihinde New York'ta, sanatla iç içe bir ailede dünyaya gelmiştir. Annesi, ünlü bir Amerikalı kabare sanatçısı ve aktris olan Julie Wilson, babası ise Tony Ödülü kazanmış bir İrlandalı tiyatro yapımcısı olan Michael McAloney'dir. Çocukluğu İrlanda ve Amerika arasında geçen McCallany, liseden sonra Fransa'ya giderek Paris'te L'École Internationale de Théâtre Jacques Lecoq'da tiyatro eğitimi alarak oyunculuk sanatının temellerini sağlam bir şekilde atmıştır.
Kariyerine 1980'lerin sonunda başlayan McCallany, fiziki yapısı ve yoğun ekran varlığı nedeniyle genellikle asker, polis, boksör ve suçlu gibi sert ve "mavi yaka" karakterleri canlandırdı. Kariyerinin başından itibaren usta yönetmen David Fincher ile verimli bir iş birliği kurdu ve onun yönettiği "Yaratık 3" (Alien 3) (1992) ile "Dövüş Kulübü" (Fight Club) (1999) gibi filmlerde akılda kalıcı roller üstlendi. Bu dönemde ayrıca "Savaş Günahları" (Casualties of War) (1989), "Üç Kral" (Three Kings) (1999) ve "Onurlu Bir Adam" (Men of Honor) (2000) gibi önemli filmlerde de yer aldı.
Yıllar boyunca Hollywood'un en güvenilir ve en meşgul karakter oyuncularından biri olarak tanınan McCallany, başrol yeteneğini ilk olarak 2011 yılında FX kanalında yayınlanan ve eleştirmenlerden büyük övgü alan boks draması "Lights Out" ile sergiledi. Dizi kısa ömürlü olmasına rağmen, McCallany'nin canlandırdığı emekli ağır sıklet şampiyonu Patrick "Lights" Leary rolündeki performansı, onun başrol taşıyabilecek derinliğe sahip olduğunu kanıtladı.
McCallany'nin kariyerindeki asıl dönüm noktası ve onu dünya çapında bir yıldıza dönüştüren rol, 2017'de başlayan ve yine David Fincher'ın imzasını taşıyan Netflix dizisi "Mindhunter" oldu. Dizide, FBI'ın seri katil profilleme biriminin kurucularından, tecrübeli ve dünya yorgunu özel ajan Bill Tench'i canlandırdı. Onun bu sakin, gerçekçi ve son derece insani performansı, dizinin bel kemiği olarak kabul edildi ve ona hem eleştirmenlerin büyük takdirini hem de geniş bir izleyici kitlesinin hayranlığını kazandırdı.
"Mindhunter"ın getirdiği büyük başarının ardından McCallany, kariyerinde yeni bir zirveye ulaştı. Clint Eastwood'un yönettiği "Sully" (2016), Guy Ritchie'nin yönettiği "İntikam Vakti" (Wrath of Man) (2021) gibi filmlerde önemli roller aldı. Son olarak, güreşçi Von Erich ailesinin trajik hikayesini anlatan ve büyük beğeni toplayan "Demir Pençe" (The Iron Claw) (2023) filminde ailenin sert babası Fritz Von Erich'i canlandırdığı güçlü performansıyla bir kez daha takdir topladı. Sanatçı bir aileden gelen, zanaatını on yıllar boyunca sabırla işleyen ve sonunda hak ettiği tanınırlığa kavuşan Holt McCallany, günümüzün en otantik ve saygın aktörlerinden biri olarak kabul edilmektedir.